Комбинированное лекарственное средство

Комбинированные ЛС, содержащие в своем составе синтети­ческие аналоги женских подовых гормонов (гестагены и эстроге­ны), достаточно широко применяют в клинической практике в качестве противозачаточных препаратов и средств для профилак­тики и лечения климактерического синдрома, а комбинирован­ные ЛС, содержащие в споем составе женские и мужские поло­вые гормоны, применяют также для лечения предменструального синдрома, дисфункциональных маточных кровотечений и других гинекологических заболеваний.

Комбинированные гормональные ЛС, ЛС, содержащие синтетические аналоги женских половых гормонов, — противозачаточ­ные гормональные ЛС. Противозачаточные, в том числе гормо­нальные противозачаточные ЛС, в настоящее время широко ис­пользуют для регулирования рождаемости. По мере развития ци­вилизованного общества они становятся одним из основных фак­торов планирования семьи, сохранения и поддержания здоровья и трудоспособности женщин.

Рациональное применение противозачаточных лекарств позво­ляет существенно уменьшить число нежелательной беременности и, следовательно, уменьшить число искусственных абортов, т.е. исключить одну из главных причин возникновения различных гинекологических заболеваний, в том числе и бесплодия.

Все комбинированные гормональные противозачаточные ЛС содержат в своем составе синтетические эстрогены, как правило, этинилэстрадиол и синтетические гестагены норэтистерон или левоноргестрел.

В основе механизма действия гормональных противозачаточ­ных ЛС лежит способность гестагенов блокировать биосинтез и высвобождение гипофизотропной долей гипоталамуса гонадотропин-рилизинг-гормона и тем самым подавлять синтез и секрецию соответствующими клетками аденогипофиза фолликулостимули­рующего и лютеинизирующего гормонов.

Подавление продукции ФСГ и ЛГ аденогипофизом вызывает соответствующие изменения в состоянии яичников, в результате их функциональная активность становится аналогичной таковой, наблюдаемой во время менопаузы. Контрацептивное (от лат. contra — против, conceptio — зачатие; син.: противозачаточное) действие гестагенов усиливается при совместном их применении с эстрогенами.

Помимо подавления гонадотропной функции гипофиза гор­мональные противозачаточные ЛС вызывают уменьшение раз­меров яичников, сопровождающееся увеличением числа атретических фолликулов (обратное развитие не достигших зрело­сти фолликулов). Одновременно с этим происходят существен­ные изменения в эндометрии, приводящие к уменьшению воз­можности имплантации яйцеклетки. Изменяется также и состав влагалищной среды и повышается вязкость цервикальной сли­зи (слизи, заполняющей канал шейки матки), что способству­ет уменьшению подвижности сперматозоидов и, следователь­но, понижает возможность проникновения сперматозоидов в полость матки.

Комбинированные (эстроген-гестагеновые) гормональные про­тивозачаточные ЛС можно подразделить:

· на монофазные препараты — нон-овлон, минизистон, ригевидон и др.;

· двухфазные препараты — антеовин, орто-новум и др.;

· трехфазные препараты — тризистон, три-регол и др.

В монофазных комбинированных гормональных противозача­точных препаратах доза содержания в одной таблетке эстрогенов и гестагенов одинакова, например, каждая таблетка препарата минизистона содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 125 мкг левоноргестрела.

Двухфазные комбинированные гормональные противозачаточ­ные ЛС отличаются от монофазных тем, что их упаковка содержит два вида таблеток, принимаемых последовательно в зависимости от фазы менструального цикла. Как правило, эти таблетки содер­жат одинаковое количество эстрогенов, но отличаются друг от друга по содержанию гестагенов. Так, например, в упаковку пре­парата антеовин входят 11 таблеток белого цвета, содержащих в своем составе по 50 мкг этинилэстрадиола и левоногестрола и 10 таблеток розового цвета, содержащих в своем составе 50 мкг этинилэстрадиола и 125 мкг левоноргестрола.

Трехфазные комбинированные гормональные противозачаточ­ные ЛС состоят из трех видов таблеток, которые, так же как и двухфазные противозачаточные ЛС, принимают последовательно в соответствии с фазами менструального цикла. Например, таб­летки препарата тризистон принимают следующим образом: в пер­вую (фолликулярную фазу) менструального цикла в течение 5 дней принимают ежедневно 1 таблетку (красную) первого вида, далее в течение 6 дней (периовуляторпый период) ежедневно прини­мают 1 таблетку (белую) второго вида, а затем (в лютеиновую фазу менструального цикла) в течение 10 дней ежедневно прини­мают 1 таблетку (бежевую) третьего вида.

В таблетках первого и третьего вида доза эстрогенов, как пра­вило, одинакова, тогда как в таблетках второго вида она несколь­ко выше.

Доза гестагенов в трехфазных таблетках ступенчато возрастает от таблеток первого вида до таблеток третьего вида.

Прием двухфазных, и особенно трехфазных комбинированных гормональных противозачаточных ЛС, влечет за собой цикличес­кие изменения содержания эстрогенов и гестагенов в плазме кро­ви, близкие к таковым, наблюдаемым при нормальном, физио­логическом менструальном цикле.

Выбор того или иного комбинированного гормонального про­тивозачаточного ЛС производят индивидуально, желательно после консультации врача-гинеколога.

Вместе с тем необходимо отметить, что трехфазные препара­ты наиболее показаны женщинам старше 40 лет, а также жен­щинам моложе 18 лет, так как у последней категории динамика изменений уровня гормонов в течение менструального цикла еще нестабильна.

Комбинированные моно-, двух- и трехфазные гормональные противозачаточные ЛC принимают циклами, начиная или с 5-го дня менструального цикла, считая его первым (день 5 — начало приема), или в первое воскресенье после начала менструации (вос­кресенье — начало приема) ежедневно в течение 21 дня с после­дующим перерывом в течение 7 дней (перерыв в приеме таблеток совпадает с периодом менструальноподобной реакции).

Каждый вид двух- и трехфазных гормональных противозача­точных ЛС отличается от других видов таблеток по цвету и содер­жанию в них синтетических аналогов женских половых гормонов.

К некоторым препаратам прилагаются также 7 инертных табле­ток, содержащих или только инертные ингредиенты и/или пре­параты железа и витамины. Эти инертные таблетки предназначе­ны для приема в период семидневных перерывов.

Комбинированные гормональные противозачаточные ЛС при­нимают ежедневно в одно и то же время, например перед сном, интервалы между их приемом не должны превышать 24 ч.

Режим применения комбинированных гормональных противоза­чаточных ЛС, особенно монофазных, рассчитан на женщин, у ко­торых длительность менструального цикла составляет 28 кален­дарных дней. Женщинам, у которых менструальный цикл равен 26 и менее или 30 и более дней, схему приема комбинированных гормональных противозачаточных ЛС подбирают индивидуально.

Монофазные комбинированные гормональные противозачаточ­ные ЛС используют также для лечения эндометриоза, дисфунк­циональных маточных кровотечений, аменореи, предменструаль­ного и климактерического синдрома и т.д.

Несмотря на то что комбинированные гормональные противозача­точные ЛС во время их систематического приема подавляют физиологи­ческую активность яичников, после их отмены у подавляющего боль­шинства женщин достаточно быстро восстанавливается нормальный менструальный цикл (у 75% женщин овуляция происходит после 1-го менструального цикла, а у 97 % — после третьего). Более того, в научной литературе есть данные о том, что после отмены комбинированных гор­мональных противозачаточных ЛС вероятность наступления беременно­сти возрастает, поэтому их используют для лечения некоторых видов бесплодия.

Несмотря на то, что в нашей стране существует определенное нега­тивное отношение к гормонально-активным противозачаточным ЛС, есть все основания говорить о том, что правильно подобранные врачом-гинекологом комбинированные противозачаточные гормональные ЛС по­зволяют эффективно защитить женщину от нежелательной беременно­сти и, следовательно, от искусственных абортов и вызываемых ими ос­ложнений. Кроме того, установлено, что современные комбинирован­ные гормональные ЛС помимо собственно контрацептивного действия обладают способностью снижать риск возникновения кисты яичников, рака эндометрия и яичников, а также доброкачественных опухолей мо­лочных желез.

Однако не следует считать, что комбинированные гормональные про­тивозачаточные ЛС не обладают побочными эффектами. Так, напри­мер, если у женщин, не принимающих комбинированные гормональ­ные противозачаточные ЛС, риск развития тромбоэмболических ос­ложнений составляет 1 на 1 000 женщин, то у женщин, прибегающих к гормональной контрацепции, он в 3 раза выше, т.е. 3 на 1 000. Следует подчеркнуть, что у курящих женщин риск развития тромбоэмболичес­ких осложнений существенно выше. Так, например, при приеме ком­бинированных гормональных противозачаточных ЛС у некурящих жен­щин частота развития инфаркта миокарда составляет 4 случая на 100 000. тогда как у курящих частота развития инфаркта миокарда на фоне гормо­нальной контрацепции составляет 185 случаев на 100 000. т.е. в 46 раз выше.

Помимо тромбоэмболических осложнений на фоне приема комбинированных гормональных противозачаточных ЛС возмож­но повышение артериального давления (частота развития гипер­тензии возрастает в 3-6 раз), увеличение частоты цереброваску­лярных расстройств (геморрагические инсульты), ухудшение те­чения сахарного диабета, нарушение функции печени, в том чис­ле образование желчных камней, появление нервно-вегетативных расстройств (головные боли, мигрени и т.д.).

Кроме комбинированных препаратов в целях гормональной контрацепции используют и ЛС, содержащие только гестагены — моногормональные гестагенсодержащие гормональные ЛС, кото­рые подразделяют на следующие группы:

· ЛС для приема per os, содержащие минимальные дозы гестагенов. Эта группа контрацептивов носит название «мини-пили». К данной группе относятся препараты микролют, фемулен и др.;

· лекарственные средства для имплантации продолжительного действия — депо-препараты — норплант;

· посткоитальные таблетки — постинор.

Моногормональные противозачаточные ЛС группы «мини-пили», как правило, используют в тех случаях, когда прием эст­рогенсодержащих препаратов по каким-либо причинам противо­показан.

По контрацептивной активности «мини-пили» уступают ком­бинированным гормональным противозачаточным ЛС, однако в отличие от последних не вызывают таких побочных эффектов, как тромбоэмболические осложнения, подъем АД, ухудшение течения сахарного диабета. Вместе с тем на фоне приема практи­чески всех ЛС этой группы развиваются нерегулярные, иногда достаточно интенсивные маточные кровотечения.

«Мини-пили» следует принимать 1 раз в сутки, строго в одно и то же время, так как показано, что если прием очередной таблетки «мини-пили» задерживается на 3 ч, то вероятность воз­никновения беременности такая же, как и до начала приема этих ЛС.

Депо-препараты, например препарат норплант, представляют собой капсулы для подкожной имплантации, содержащие 0,036 г левоноргестрела. Депо-препараты используют для длительной гор­мональной контрацепции в тех случаях, когда не могут быть ис­пользованы гормональные, в том числе эстрогенсодержащие про­тивозачаточные ЛС для приема per os, а также внутриматочные спирали. После имплантации одной дозы препарата (6 капсул) противозачаточное действие сохраняется в течение 5 лет.

Посткоитальные таблетки, т.е. противозачаточные ЛС, при­нимаемые сразу же после полового сношения, содержат высокие лозы гестагенов, позволяющие достаточно эффективно предотв­ращать зачатие в наиболее ранней его фазе. Например, препарат постинор содержит 0,75 мг синтетического гестагена левоноргест­рела, тогда как ЛС из группы «мини-пили» микролют содержит только 0,03 мг левоноргестрела (т.е. в 25 раз меньше). Такая высо­кая концентрация гестагенов позволяет эффективно предотвра­тить беременность, если препарат принимают в течение I ч от момента окончания полового акта. В силу высокой концентрации гестагенов и, следовательно, высокого риска развития побочных эффектов, посткоитальные гормональные ЛС нельзя принимать чаше 1 раза в неделю, т.е. не более 4 раз в месяц.

Комбинированные лекарственные средства, содержащие синте­тические аналоги женских и мужских половых гормонов. В настоя­щее время в клинической практике для лечения климактериче­ского синдрома используют комбинированные ЛС. содержащие эстрогены и андрогены или эстрогены и антиандрогены.

К ЛС, содержащим эстрогены и андрогены, относится препа­рат гинодиан-депо (1 мл масляного раствора препарата содержит 4 мг эстрадиола валериата, обладающего эстрогенной активностью, и 200 мг прастерона энантата. обладающего андрогенной активнос­тью).

Входящий в состав гинодиана-депо эстроген — эстрадиол — регулирует обмен белков, жиров, углеводов и электролитов, спо­собствует пролиферативным изменениям эндометрия (цикличе­ским изменениям внутреннего слоя матки). Прастерона энантат регулирует секрецию аденогипофизом гонадотропинов, интенсив­ность обмена белков (анаболический эффект), влияет на функ­цию сальных и потовых желез, либидо (половое влечение).

Оба компонента препарата участвуют в регуляции и формиро­вании костной ткани.

Восполнение недостатка половых гормонов, который наблю­дается в климактерическом периоде, способствует нормализации психической сферы и стабилизации функционального состояния внутренних органов, в частности сердечно-сосудистой системы. Систематическое применение препарата приводит к уменьшению физиологической инволюции (от лат. involutio— свертывание — обратное развитие) костной ткани и мочеполовых органов.

Применяют гинодиан-депо для профилактики и лечения кли­мактерических расстройств (депрессивных состояний, приливов, повышенного потоотделения, нарушений сна и т.д.), профилак­тики остеопороза и т.д. Вводят гинодиан-депо внутримышечно один раз в месяц.

Другой комбинированный препарат из этой группы — климен — содержит в 2 раза меньше эстрадиола валериата — 2 мг, и ципротерона ацетата I мг. В отличие от входящего в состав препарата гинодиан-депо прастерона энантата, обладающего андрогенной активностью, входящему в состав препарата климен ципротерону ацетату присуща антиандрогенная активность.

Ципротерона ацетат обладает способностью останавливать раз­витие пролиферирующих процессов, ведущих к развитию гипер­плазии эндометрия. Помимо этого ципротерона ацетат вследствие наличия у него антиандрогенной активности уменьшает явления андрогенизации у женщин. Кроме того, ципротерона ацетат спо­собствует более полной реализации профилактического действия эстрадиола валерата в отношении сердечно-сосудистых рас­стройств, наблюдаемых в климактерическом периоде.

Применяют климен по тем же показаниям, что и гинодиан-депо, преимущественно у женщин с выраженными явлениями андрогенизации.

Схема приема препарата климен аналогична схеме, исполь­зуемой при назначении комбинированных гормональных проти­возачаточных ЛС. У женщин в период менопаузы его назначают по I драже в течение 21 дня с последующим 7-дневным переры­вом.

Близкий по составу к климену препарат диане-35 содержит син­тетический аналог эстрогенов — этинилэстрадиол и антиандро­ген ципротерона ацетат. Однако содержание ципротерона ацетата в I драже препарата диане-35 существенно выше, чем в климене (этинилэстрадиол — 35 мкг, а ципротерона ацетат — 2 мг), по­этому диане-35 преимущественно используют для лечения андрогензависимых гиперандрогенных заболеваний у женщин, в том числе юношеских угрей, сопровождающихся себореей (от лат. sebum — сало, rhoia — истечение — заболевание кожи, особенно лица и волосистой части головы, характеризующееся повышенной функциональной активностью сальных желез), а также явле­ний гирсутизма (от лат. hirsutus — волосатость — избыточное ово­лосение у женщин по мужскому типу, характеризующееся появ­лением усов, бороды и т.д.). Препарат диане-35 также используют в качестве гормонального противозачаточного ЛС у женщин с яв­лениями выраженной андрогенизации.

Схема приема препарата диане-35 аналогична таковой для гор­мональных противозачаточных ЛС.

Артериальная гипертензия – это хроническое заболевание, главным клиническим признаком которого является длительное и устойчивое повышение артериального давления. На сегодняшний день доступно лечение препаратами разных фармакологических групп, а также их комбинациями.

Заподозрить наличие гипертонической болезни можно в случае изменения показателей АД до 140/90 мм рт. ст. и выше. Необходимо учесть, что уровень систолического и диастолического давления зависит от индивидуальных особенностей пациента – возраста, телосложения, места проживания, скорости обмена веществ. Препараты при гипертонии должны действовать постепенно, так как стремительное снижение артериального давления приводит к коллапсу.

Таблетки и капсулы для лечения гипертонии

В соответствии с причиной возникновения артериальной гипертензии подбирают наиболее эффективный метод лечения (этиологический, патогенетический или комплексный). Есть две формы заболевания: первичная (эссенциальная) и вторичная (симптоматическая). Они отличаются по происхождению и механизму развития.

• Эссенциальную форму врачи выделяют как самостоятельное заболевание. Нельзя точно установить причину первичной формы, её связывают с генетической склонностью к повышению артериального давления, пожилым возрастом или напряженными видами деятельности.
• Симптоматическую форму еще называют гипертоническим состоянием, так как она проявляется вследствие нарушения нормального функционирования других систем (нервной, эндокринной, выделительной), а также в связи с патологическими изменениями стенок сосудов.

Возможные степени гипертонии человека

В лечении гипертонии очень важно определить нормальный уровень артериального давления для конкретного человека и сопоставить с ним результат последнего измерения. Комбинированное лечение гипертонии подразумевает индивидуальный подход к каждому пациенту, основанный на совокупности действующих веществ.

На сегодня существуют различные препараты для лечения гипертонии, действующие вещества которых относятся к определенным фармакологическим группам. Среди них выделяют: адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, миотропные спазмолитики, ганглиоблокаторы и прочее. Подбор подходящего средства занимает много времени и сил. Чтобы добиться большей эффективности, врачи иногда рекомендуют принимать их в совокупности с диуретиками или пить разные препараты при гипертонии один за другим, что не совсем удобно.

Терапия комбинированными средствами имеет несколько преимуществ:

• взаимное потенцирование – действующие вещества усиливают эффективность друг друга;
• использование в комбинации препаратов меньших доз действующих веществ, чтобы избежать нежелательных побочных эффектов;
• нейтрализация негативного влияния отдельного компонента лекарства другим его составляющим;
• влияние на несколько звеньев организма, неправильная работа которых приводит к стойкому повышению АД;
• эффективная защита органов-мишеней;
• комбинированные препараты от гипертонии просты в употреблении (пациент принимает одну таблетку вместо нескольких).

Гораздо эффективнее лечить артериальную гипертензию вместе с сопутствующим заболеванием, избегая при этом побочных эффектов. Поэтому фармацевтическая отрасль стремительно развивается. Современная медицина предоставляет широкий ассортимент препаратов от гипертонии, которые помогают добиться нескольких эффектов одновременно. Комбинированные лекарства от гипертонии состоят из нескольких действующих веществ, которые способны усиливать друг друга, имеют меньше противопоказаний и имеют более мягкое влияние на организм.

Различные лечебные таблетки

Гипотензивные – это препараты, которые понижают артериальное давление и применяются в лечении различных форм артериальной гипертензии, а также других патологических состояний, сопровождающихся спазмом периферических сосудов. На сегодняшний день существуют комплексные препараты, имеющие большой спектр действия. Их применение способствует быстрой и мягкой нормализации артериального давления.

Антигипертензивные препараты делятся на несколько групп:

• Нейротропные. В лечении гипертонии могут использоваться транквилизаторы, седативные и нейролептики. Повышение артериального давления зачастую связано с неврозами, поэтому применение успокоительных средств в некоторых случаях приводит к нормализации состояния пациента. Препараты для лечения гипертонии, которые непосредственно влияют на нервную регуляцию сосудов, включают: бета-адреноблокаторы («Пропранолол», «Атенолол», «Небивалол»), альфа-адреноблокаторы («Празозин»), активаторы альфа-2-адренорецепторов («Клофелин», «Метилдофа»).
• Миотропные. Снижают общее периферическое сопротивление сосудов, уменьшают спазм и напряжение. Подходят людям, которые часто страдают от головных, загрудинных и мышечных болей. Среди них: «Папаверина гидрохлорид», «Но-шпа», «Дибазол», «Магния сульфат» (обладает седативными свойствами). «Но-шпа» – это препарат, который широко применяется как анальгетик и спазмолитик.
• Ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента). Приводят к уменьшению секреции альдостерона. Избыток этого гормона приводит к увеличению количества жидкости в организме, отекам и повышению АД. «Каптоприл», «Эналаприл», «Лизиноприл» – препараты от гипертонии, которые рекомендуется применять с тиазидными диуретиками и антагонистами кальция. Этот прием умело используют производители, создавая комбинированные таблетки от гипертонии.

• Блокаторы ангиотензиновых рецепторов («Лозаптан»). Способствуют расслаблению сосудов и снижению артериального давления. По действию напоминают ингибиторы АПФ. Влияют на функцию почек, увеличивая уровень калия в организме. Об этом стоит помнить, назначая комбинированные лекарства от гипертонии, имеющие в составе K-сохраняющие диуретики.
• Мочегонные. По-разному влияют на водно-солевой объем. Диуретики способствуют выведению излишней жидкости, что уместно при антигипертензивной терапии. Эффективно задействовать мочегонные средства в комбинации препаратов с ингибиторами АПФ, антагонистами кальция, бета-адреноблокаторами. В свою очередь, диуретики бывают: тиазидные («Гидрохлортиазид»), петлевые («Фуросемид», «Этакриновая кислота»), K-сохранящие («Спиронолактон»).

При легкой форме артериальной гипертензии неплохо помогают травяные отвары и настои. Повышение артериального давления, сопровождающееся значительным ухудшением состояния, требует применения более сильных лекарственных средств.

Комбинации лекарств от гипертонии имеют ряд преимуществ, так как они способны действовать в меньшей концентрации, благодаря взаимному потенцированию веществ разных групп. Комплексное лечение гипертонической болезни допускает такие комбинации:

• тиазидный диуретик и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента;
• тиазидный диуретик и блокатор рецепторов ангиотензина II;
• антагонист кальция и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента;
• антагонист кальция и тиазидный диуретик;
• бета-адреноблокатор и антагонист кальция;
• бета-адреноблокатор и тиазидный диуретик.

Комбинированные ЛС, содержащие в своем составе синтети­ческие аналоги женских подовых гормонов (гестагены и эстроге­ны), достаточно широко применяют в клинической практике в качестве противозачаточных препаратов и средств для профилак­тики и лечения климактерического синдрома, а комбинирован­ные ЛС, содержащие в споем составе женские и мужские поло­вые гормоны, применяют также для лечения предменструального синдрома, дисфункциональных маточных кровотечений и других гинекологических заболеваний.

Комбинированные гормональные ЛС, ЛС, содержащие синтетические аналоги женских половых гормонов, — противозачаточ­ные гормональные ЛС. Противозачаточные, в том числе гормо­нальные противозачаточные ЛС, в настоящее время широко ис­пользуют для регулирования рождаемости. По мере развития ци­вилизованного общества они становятся одним из основных фак­торов планирования семьи, сохранения и поддержания здоровья и трудоспособности женщин.

Рациональное применение противозачаточных лекарств позво­ляет существенно уменьшить число нежелательной беременности и, следовательно, уменьшить число искусственных абортов, т.е. исключить одну из главных причин возникновения различных гинекологических заболеваний, в том числе и бесплодия.

Все комбинированные гормональные противозачаточные ЛС содержат в своем составе синтетические эстрогены, как правило, этинилэстрадиол и синтетические гестагены норэтистерон или левоноргестрел.

В основе механизма действия гормональных противозачаточ­ных ЛС лежит способность гестагенов блокировать биосинтез и высвобождение гипофизотропной долей гипоталамуса гонадотропин-рилизинг-гормона и тем самым подавлять синтез и секрецию соответствующими клетками аденогипофиза фолликулостимули­рующего и лютеинизирующего гормонов.

Подавление продукции ФСГ и ЛГ аденогипофизом вызывает соответствующие изменения в состоянии яичников, в результате их функциональная активность становится аналогичной таковой, наблюдаемой во время менопаузы. Контрацептивное (от лат. contra — против, conceptio — зачатие; син.: противозачаточное) действие гестагенов усиливается при совместном их применении с эстрогенами.

Помимо подавления гонадотропной функции гипофиза гор­мональные противозачаточные ЛС вызывают уменьшение раз­меров яичников, сопровождающееся увеличением числа атретических фолликулов (обратное развитие не достигших зрело­сти фолликулов). Одновременно с этим происходят существен­ные изменения в эндометрии, приводящие к уменьшению воз­можности имплантации яйцеклетки. Изменяется также и состав влагалищной среды и повышается вязкость цервикальной сли­зи (слизи, заполняющей канал шейки матки), что способству­ет уменьшению подвижности сперматозоидов и, следователь­но, понижает возможность проникновения сперматозоидов в полость матки.

Комбинированные (эстроген-гестагеновые) гормональные про­тивозачаточные ЛС можно подразделить:

· на монофазные препараты — нон-овлон, минизистон, ригевидон и др.;

· двухфазные препараты — антеовин, орто-новум и др.;

· трехфазные препараты — тризистон, три-регол и др.

В монофазных комбинированных гормональных противозача­точных препаратах доза содержания в одной таблетке эстрогенов и гестагенов одинакова, например, каждая таблетка препарата минизистона содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 125 мкг левоноргестрела.

Двухфазные комбинированные гормональные противозачаточ­ные ЛС отличаются от монофазных тем, что их упаковка содержит два вида таблеток, принимаемых последовательно в зависимости от фазы менструального цикла. Как правило, эти таблетки содер­жат одинаковое количество эстрогенов, но отличаются друг от друга по содержанию гестагенов. Так, например, в упаковку пре­парата антеовин входят 11 таблеток белого цвета, содержащих в своем составе по 50 мкг этинилэстрадиола и левоногестрола и 10 таблеток розового цвета, содержащих в своем составе 50 мкг этинилэстрадиола и 125 мкг левоноргестрола.

Трехфазные комбинированные гормональные противозачаточ­ные ЛС состоят из трех видов таблеток, которые, так же как и двухфазные противозачаточные ЛС, принимают последовательно в соответствии с фазами менструального цикла. Например, таб­летки препарата тризистон принимают следующим образом: в пер­вую (фолликулярную фазу) менструального цикла в течение 5 дней принимают ежедневно 1 таблетку (красную) первого вида, далее в течение 6 дней (периовуляторпый период) ежедневно прини­мают 1 таблетку (белую) второго вида, а затем (в лютеиновую фазу менструального цикла) в течение 10 дней ежедневно прини­мают 1 таблетку (бежевую) третьего вида.

В таблетках первого и третьего вида доза эстрогенов, как пра­вило, одинакова, тогда как в таблетках второго вида она несколь­ко выше.

Доза гестагенов в трехфазных таблетках ступенчато возрастает от таблеток первого вида до таблеток третьего вида.

Прием двухфазных, и особенно трехфазных комбинированных гормональных противозачаточных ЛС, влечет за собой цикличес­кие изменения содержания эстрогенов и гестагенов в плазме кро­ви, близкие к таковым, наблюдаемым при нормальном, физио­логическом менструальном цикле.

Выбор того или иного комбинированного гормонального про­тивозачаточного ЛС производят индивидуально, желательно после консультации врача-гинеколога.

Вместе с тем необходимо отметить, что трехфазные препара­ты наиболее показаны женщинам старше 40 лет, а также жен­щинам моложе 18 лет, так как у последней категории динамика изменений уровня гормонов в течение менструального цикла еще нестабильна.

Комбинированные моно-, двух- и трехфазные гормональные противозачаточные ЛC принимают циклами, начиная или с 5-го дня менструального цикла, считая его первым (день 5 — начало приема), или в первое воскресенье после начала менструации (вос­кресенье — начало приема) ежедневно в течение 21 дня с после­дующим перерывом в течение 7 дней (перерыв в приеме таблеток совпадает с периодом менструальноподобной реакции).

Каждый вид двух- и трехфазных гормональных противозача­точных ЛС отличается от других видов таблеток по цвету и содер­жанию в них синтетических аналогов женских половых гормонов.

К некоторым препаратам прилагаются также 7 инертных табле­ток, содержащих или только инертные ингредиенты и/или пре­параты железа и витамины. Эти инертные таблетки предназначе­ны для приема в период семидневных перерывов.

Комбинированные гормональные противозачаточные ЛС при­нимают ежедневно в одно и то же время, например перед сном, интервалы между их приемом не должны превышать 24 ч.

Режим применения комбинированных гормональных противоза­чаточных ЛС, особенно монофазных, рассчитан на женщин, у ко­торых длительность менструального цикла составляет 28 кален­дарных дней. Женщинам, у которых менструальный цикл равен 26 и менее или 30 и более дней, схему приема комбинированных гормональных противозачаточных ЛС подбирают индивидуально.

Монофазные комбинированные гормональные противозачаточ­ные ЛС используют также для лечения эндометриоза, дисфунк­циональных маточных кровотечений, аменореи, предменструаль­ного и климактерического синдрома и т.д.

Несмотря на то что комбинированные гормональные противозача­точные ЛС во время их систематического приема подавляют физиологи­ческую активность яичников, после их отмены у подавляющего боль­шинства женщин достаточно быстро восстанавливается нормальный менструальный цикл (у 75% женщин овуляция происходит после 1-го менструального цикла, а у 97 % — после третьего). Более того, в научной литературе есть данные о том, что после отмены комбинированных гор­мональных противозачаточных ЛС вероятность наступления беременно­сти возрастает, поэтому их используют для лечения некоторых видов бесплодия.

Несмотря на то, что в нашей стране существует определенное нега­тивное отношение к гормонально-активным противозачаточным ЛС, есть все основания говорить о том, что правильно подобранные врачом-гинекологом комбинированные противозачаточные гормональные ЛС по­зволяют эффективно защитить женщину от нежелательной беременно­сти и, следовательно, от искусственных абортов и вызываемых ими ос­ложнений. Кроме того, установлено, что современные комбинирован­ные гормональные ЛС помимо собственно контрацептивного действия обладают способностью снижать риск возникновения кисты яичников, рака эндометрия и яичников, а также доброкачественных опухолей мо­лочных желез.

Однако не следует считать, что комбинированные гормональные про­тивозачаточные ЛС не обладают побочными эффектами. Так, напри­мер, если у женщин, не принимающих комбинированные гормональ­ные противозачаточные ЛС, риск развития тромбоэмболических ос­ложнений составляет 1 на 1 000 женщин, то у женщин, прибегающих к гормональной контрацепции, он в 3 раза выше, т.е. 3 на 1 000. Следует подчеркнуть, что у курящих женщин риск развития тромбоэмболичес­ких осложнений существенно выше. Так, например, при приеме ком­бинированных гормональных противозачаточных ЛС у некурящих жен­щин частота развития инфаркта миокарда составляет 4 случая на 100 000. тогда как у курящих частота развития инфаркта миокарда на фоне гормо­нальной контрацепции составляет 185 случаев на 100 000. т.е. в 46 раз выше.

Помимо тромбоэмболических осложнений на фоне приема комбинированных гормональных противозачаточных ЛС возмож­но повышение артериального давления (частота развития гипер­тензии возрастает в 3-6 раз), увеличение частоты цереброваску­лярных расстройств (геморрагические инсульты), ухудшение те­чения сахарного диабета, нарушение функции печени, в том чис­ле образование желчных камней, появление нервно-вегетативных расстройств (головные боли, мигрени и т.д.).

Кроме комбинированных препаратов в целях гормональной контрацепции используют и ЛС, содержащие только гестагены — моногормональные гестагенсодержащие гормональные ЛС, кото­рые подразделяют на следующие группы:

· ЛС для приема per os, содержащие минимальные дозы гестагенов. Эта группа контрацептивов носит название «мини-пили». К данной группе относятся препараты микролют, фемулен и др.;

· лекарственные средства для имплантации продолжительного действия — депо-препараты — норплант;

· посткоитальные таблетки — постинор.

Моногормональные противозачаточные ЛС группы «мини-пили», как правило, используют в тех случаях, когда прием эст­рогенсодержащих препаратов по каким-либо причинам противо­показан.

По контрацептивной активности «мини-пили» уступают ком­бинированным гормональным противозачаточным ЛС, однако в отличие от последних не вызывают таких побочных эффектов, как тромбоэмболические осложнения, подъем АД, ухудшение течения сахарного диабета. Вместе с тем на фоне приема практи­чески всех ЛС этой группы развиваются нерегулярные, иногда достаточно интенсивные маточные кровотечения.

«Мини-пили» следует принимать 1 раз в сутки, строго в одно и то же время, так как показано, что если прием очередной таблетки «мини-пили» задерживается на 3 ч, то вероятность воз­никновения беременности такая же, как и до начала приема этих ЛС.

Депо-препараты, например препарат норплант, представляют собой капсулы для подкожной имплантации, содержащие 0,036 г левоноргестрела. Депо-препараты используют для длительной гор­мональной контрацепции в тех случаях, когда не могут быть ис­пользованы гормональные, в том числе эстрогенсодержащие про­тивозачаточные ЛС для приема per os, а также внутриматочные спирали. После имплантации одной дозы препарата (6 капсул) противозачаточное действие сохраняется в течение 5 лет.

Посткоитальные таблетки, т.е. противозачаточные ЛС, при­нимаемые сразу же после полового сношения, содержат высокие лозы гестагенов, позволяющие достаточно эффективно предотв­ращать зачатие в наиболее ранней его фазе. Например, препарат постинор содержит 0,75 мг синтетического гестагена левоноргест­рела, тогда как ЛС из группы «мини-пили» микролют содержит только 0,03 мг левоноргестрела (т.е. в 25 раз меньше). Такая высо­кая концентрация гестагенов позволяет эффективно предотвра­тить беременность, если препарат принимают в течение I ч от момента окончания полового акта. В силу высокой концентрации гестагенов и, следовательно, высокого риска развития побочных эффектов, посткоитальные гормональные ЛС нельзя принимать чаше 1 раза в неделю, т.е. не более 4 раз в месяц.

Комбинированные лекарственные средства, содержащие синте­тические аналоги женских и мужских половых гормонов. В настоя­щее время в клинической практике для лечения климактериче­ского синдрома используют комбинированные ЛС. содержащие эстрогены и андрогены или эстрогены и антиандрогены.

К ЛС, содержащим эстрогены и андрогены, относится препа­рат гинодиан-депо (1 мл масляного раствора препарата содержит 4 мг эстрадиола валериата, обладающего эстрогенной активностью, и 200 мг прастерона энантата. обладающего андрогенной активнос­тью).

Входящий в состав гинодиана-депо эстроген — эстрадиол — регулирует обмен белков, жиров, углеводов и электролитов, спо­собствует пролиферативным изменениям эндометрия (цикличе­ским изменениям внутреннего слоя матки). Прастерона энантат регулирует секрецию аденогипофизом гонадотропинов, интенсив­ность обмена белков (анаболический эффект), влияет на функ­цию сальных и потовых желез, либидо (половое влечение).

Оба компонента препарата участвуют в регуляции и формиро­вании костной ткани.

Восполнение недостатка половых гормонов, который наблю­дается в климактерическом периоде, способствует нормализации психической сферы и стабилизации функционального состояния внутренних органов, в частности сердечно-сосудистой системы. Систематическое применение препарата приводит к уменьшению физиологической инволюции (от лат. involutio— свертывание — обратное развитие) костной ткани и мочеполовых органов.

Применяют гинодиан-депо для профилактики и лечения кли­мактерических расстройств (депрессивных состояний, приливов, повышенного потоотделения, нарушений сна и т.д.), профилак­тики остеопороза и т.д. Вводят гинодиан-депо внутримышечно один раз в месяц.

Другой комбинированный препарат из этой группы — климен — содержит в 2 раза меньше эстрадиола валериата — 2 мг, и ципротерона ацетата I мг. В отличие от входящего в состав препарата гинодиан-депо прастерона энантата, обладающего андрогенной активностью, входящему в состав препарата климен ципротерону ацетату присуща антиандрогенная активность.

Ципротерона ацетат обладает способностью останавливать раз­витие пролиферирующих процессов, ведущих к развитию гипер­плазии эндометрия. Помимо этого ципротерона ацетат вследствие наличия у него антиандрогенной активности уменьшает явления андрогенизации у женщин. Кроме того, ципротерона ацетат спо­собствует более полной реализации профилактического действия эстрадиола валерата в отношении сердечно-сосудистых рас­стройств, наблюдаемых в климактерическом периоде.

Применяют климен по тем же показаниям, что и гинодиан-депо, преимущественно у женщин с выраженными явлениями андрогенизации.

Схема приема препарата климен аналогична схеме, исполь­зуемой при назначении комбинированных гормональных проти­возачаточных ЛС. У женщин в период менопаузы его назначают по I драже в течение 21 дня с последующим 7-дневным переры­вом.

Близкий по составу к климену препарат диане-35 содержит син­тетический аналог эстрогенов — этинилэстрадиол и антиандро­ген ципротерона ацетат. Однако содержание ципротерона ацетата в I драже препарата диане-35 существенно выше, чем в климене (этинилэстрадиол — 35 мкг, а ципротерона ацетат — 2 мг), по­этому диане-35 преимущественно используют для лечения андрогензависимых гиперандрогенных заболеваний у женщин, в том числе юношеских угрей, сопровождающихся себореей (от лат. sebum — сало, rhoia — истечение — заболевание кожи, особенно лица и волосистой части головы, характеризующееся повышенной функциональной активностью сальных желез), а также явле­ний гирсутизма (от лат. hirsutus — волосатость — избыточное ово­лосение у женщин по мужскому типу, характеризующееся появ­лением усов, бороды и т.д.). Препарат диане-35 также используют в качестве гормонального противозачаточного ЛС у женщин с яв­лениями выраженной андрогенизации.

Схема приема препарата диане-35 аналогична таковой для гор­мональных противозачаточных ЛС.

В настоящее время, несмотря на значительный прогресс фармакологии и особенно клинической фармакологии, а также возникновение новой дисциплины — клинической фармации, все еще нет единого объяснения широко используемых в медицинской практике понятий «комбинированное лекарство» и «комбинированное действие лекарств».

Термин «комбинированное лекарство» происходит от латинского combinatio, что означает — сочетание, соединение в определенном порядке.

В фармацевтической технологии к комбинированным лекарствам обычно относят сложные составы, представленные лекарственными и вспомогательными веществами с различными физико-химическими свойствами, способными образовывать различные дисперсные системы. Главная цель таких комбинаций — получить более стабильную лекарственную систему с удовлетворительными технологическими, биологическими и потребительскими характеристиками. Это достигается путем повышения растворимости или смешиваемости ингредиентов, изменения вязкости системы, подбора оптимального состава вспомогательных веществ или вида лекарственной формы, улучшения вкуса или запаха лекарства, устранения его раздражающего действия на ткани или дискомфорта (болезненности) при применении, увеличения времени действия и т. д.

В медицинской практике к комбинированным лекарствам относят составы, в которые входят лекарственные вещества, в большинстве своем обладающие различным механизмом воздействия на некоторые этиологические факторы заболевания, основные звенья патогенеза, один из симптомов заболевания или на различные клинические его проявления.

Имеют право на существование оба подхода к определению «комбинированное лекарство», так как они базируются на принципе улучшения его качества, усиления или расширения специфического действия на различные звенья патогенетической цепи заболевания, что в конечном итоге отражает качественный результат лекарственной терапии — эффективность.

Под «комбинированным действием лекарств» понимают введение в организм как комбинированного лекарственного препарата (сложного состава), так и одновременное введение нескольких простых (содержащих одно действующее вещество) препаратов или их применение друг за другом на фоне предыдущего лекарственного препарата.

Последовательное применение лекарственных препаратов без соблюдения определенного интервала во времени требует достаточно продуманных теоретических обоснований с последующим анализом и изучением возможного их взаимодействия.

Примером современных комбинированных лекарственных препаратов для лечения различных простудных заболеваний могут служить «Колдрекс», «Пафеин», «Фервекс» и другие аналогичные лекарственные системы. Их составы подобраны на базе обоснованного научного эксперимента и оптимальной эффективности лечения таких клинических проявлений, как общая слабость, повышение температуры тела, головная боль, насморк, кашель, затрудненное дыхание вследствие закупорки носовых ходов.

Поскольку патогенез вирусных респираторных инфекций представляет собой сложный комплексный процесс, то и лекарственный препарат должен обладать несколькими лечебными эффектами. Другими словами, в комбинированный препарат должны входить вещества, действующие на различные звенья патогенетической цепи и устранять основные симптомы простудных заболеваний. Так, в состав таблеток «Колдрекс» входят:

• парацетамол (обладает обезболивающим и жаропонижающим действием);
• фенилэфрин гидрохлорид (действует на α₁-адренорецепторы, вызывает сужение сосудов слизистых оболочек коса, способствуя снятию отека, устранению ринореи и нормализации носового дыхания);
• кофеин (оказывает общетонизирующее действие, улучшает самочувствие, а также обладает слабым обезболивающим действием, потенцирует действие парацетамола);
• терпингидрат (обладает противовоспалительным действием, способствует разложению секрета в бронхах, освобождает от закупорки дыхательные пути, облегчает дыхание);
• аскорбиновая кислота (активизирует иммунную систему, нормализует проницаемость капилляров, уменьшая интенсивность перекисного окисления липидов).

Многоплановая схема научно обоснованного состава комбинированных лекарств для наружного применения может быть проиллюстрирована на примере «Левосина», предназначенного для лечения инфицированных ран.

Исходя из патогенеза течения раневого процесса, когда рана характеризуется наличием мертвых тканей, микробной загрязненностью, воспалительным процессом, мазь должна обладать антимикробным, противовоспалительным, некролитическим (при необходимости и анестезирующим) действием, иметь высокую осмотическую активность. В мази «Левосин» все компоненты направленно воздействуют на различные факторы патогенеза первой фазы раневого процесса:

• хлорамфеникол обеспечивает широкий антимикробный спектр действия практически против всех аэробных возбудителей гнойной инфекции;
• сульфадиметоксин обеспечивает противомикробное действие в отношении гноеродных кокков, некоторых штаммов протея, дизентерийных бактерий, палочек кишечной и сине-зеленого гноя;
• тримекаин обеспечивает быстрый обезболивающий вффект;
• метилурацил защищает клетки тканей от повреждающего действия субстанций, нормализует обменные процессы в тканях, положительно влияет на процессы заживления раны;
• полиэтиленоксиды обусловливают дегидратирующее и осмотическое действие, снижают биологическую активность и устойчивость микробных клеток к действию лекарственных субстанций, увеличивают активность и расширяют спектр действия антисептиков, транспортируют их в глубь тканей, где локализуются микробы.

К достоинствам «Левосина» можно отнести свойство самостерилизации, а также способность обеспечивать «консервацию» раны, что позволяет отсрочить хирургическую обработку до 24-48 часов.

К мазям комбинированного действия можно отнести «Левомеколь», «Ируксол», «Нитацид», «Гиоксизон», «Стрептонитол», «Мирамистин», «Эфкамон», серно-салициловую и многие др.

Тенденция к применению комбинированных лекарств все время возрастает и объясняется ограниченной эффективностью монотерапии, а также следующими стратегическими целями современной фармакотерапии:

• получить более высокое дополнительное или синергическое действие;
• снизить побочные нежелательные эффекты (один из компонентов состава может уменьшать некоторые метаболические нарушения, обусловленные другим компонентом;
• уменьшить содержание действующих веществ в препарате;
• расширить сферу использования комбинированных лекарств, кого- рые являются более эффективными, удобными в применении, а также имеют более низкую стоимость по сравнению со стоимостью нескольких простых лекарств.